Das Werner-Syndrom ist eine genetisch bedingte Erkrankung. Ihre molekularbiologischen Ursachen werden untersucht. Die Betroffenen des Werner-Syndroms leiden unter vorzeitigen Alterungsprozessen.

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Beschreibe den molekularen Ablauf der DNA-Replikation unter Mitverwendung von Abbildung 1 (M 1).

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Gib für die in Material 2 dargestellten DNA-Sequenzen die mRNA- und die Aminosäuresequenzen sowie den Typ der Genmutation an (M 2).

Erkläre den Funktionsverlust des Werner-Proteins bei Betroffenen (M 2).

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Erläutere ausgehend von Material 3 die Entstehung vorzeitiger Alterungsprozesse bei Betroffenen des Werner-Syndroms (M 3).

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Stelle eine Hypothese zur Funktion des Werner-Proteins bei der DNA-Replikation auf (M 2, M 3).

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Material 1: DNA-Replikation

Zellteilungen sind nicht nur während der Entwicklung, sondern zeitlebens wichtig, beispielsweise für die Erneuerung bestimmter Gewebe, wie z. B. von Schleimhäuten, Blut oder bei Wundheilungsprozessen. Vor einer Zellteilung findet die Replikation der DNA statt (Abb. 1).

Abb. 1: Schematische Darstellung eines DNA-Abschnittes während der Replikation

Material 2: Das Werner-Syndrom und seine genetischen Grundlagen

Das Werner-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung. Etwa in der Lebensmitte setzt bei Betroffenen ein verfrühter Alterungsprozess ein. Die meisten Patienten versterben vor dem 50. Lebensjahr. Ursache des Werner-Syndroms ist ein Funktionsverlust des sogenannten Werner-Proteins (WRNp).

Das WRN-Gen, welches für das WRNp codiert, ist bei Personen mit Werner-Syndrom verändert.

Im Folgenden sind Ausschnitte aus dem nicht-codogenen Strang des WRN-Gens dargestellt. Der nicht-codogene Strang ist der Strang, der nicht transkribiert wird.

Abb. 2: Codesonne

Material 3: Replikation der Telomere bei Betroffenen des Werner-Syndroms

Telomere sind DNA-Strukturen, die sich an den Enden eukaryotischer Chromosomen befinden und diese stabilisieren und schützen. Die Telomere enthalten keine genetische Information, jedoch ist ihre Länge wichtig für das Überleben der Zelle. Werden die Telomere zu kurz, löst dies eine intrazelluläre Signalkaskade aus, in deren Folge die Zelle abstirbt. Betroffene Zellen und damit Gewebe können sich nicht mehr regenerieren.

Die Telomere enthalten Basensequenzen, die sich vielfach wiederholen, beim Menschen z. B. (TTAGGG)_n. Guaninreiche Abschnitte der Telomere bilden an Einzelsträngen häufig sogenannte Quadruplex-Strukturen (Q) aus. Dies sind besondere Schleifenbildungen im Einzelstrang. Darin kommen sich jeweils vier Guaninbasen so nahe, dass sie untereinander Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden, die diese Schleifen stabilisieren (Abb. 3).

Bei der störungsfreien Replikation der Telomere spielt das Werner-Protein eine zentrale Rolle.

Abb. 3: Ablauf der Replikation der Chromosomenenden bei Betroffenen des Werner-Syndroms (A-C). Die Quadruplex-Struktur ist als Symbol dargestellt. Aus Gründen der Übersichtlichkeit sind in diesem Bereich keine Basen abgebildet.

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Beschreiben

• Helicase löst Wasserstoffbrücken zwischen DNA-Strängen

• Primase synthetisiert ein kurzes komplementäres RNA-Stück / RNA-Primer an DNA-Strängen

• RNA-Primer ist Startmolekül für die DNA-Polymerase → DNA-Polymerase heftet komplementäre DNA-Nukleotide an

• Syntheserichtung der DNA-Polymerase: 5‘ → 3‘

  • → Leitstrang kontinuierlich

  • → Folgestrang diskontinuierlich → OKAZAKI-Fragmente entstehen

• RNA-Primer werden durch DNA-Nukleotide ersetzt

• DNA-Ligase verknüpft OKAZAKI-Fragmente

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Angeben

Nicht-Betroffene

mRNA-Sequenz	5´...	UUU	CCC	CAG	GGA	UUA	AAA	AUG	... 3´
AS-Sequenz	...	Phe	Pro	Gln	Gly	Leu	Lys	Met	...

Betroffene

mRNA-Sequenz	5´...	UUU	CCC	CAG	GGA	UUA	AAC	AUG	... 3´
AS-Sequenz	...	Phe	Pro	Gln	Gly	Leu	Asn	Met	...

Mutationstyp: Punktmutation

Erklären

Einbau der Aminosäure Asn statt Lys

→ veränderte Wechselwirkung zwischen den Aminosäuren des Werner-Proteins → Strukturveränderung des Werner-Proteins in funktionell wichtigem Bereich → Funktionsverlust

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Erläutern

• An den Enden der Chromosomen befinden sich Telomere.

• In diesen Telomeren liegen sich wiederholende Basensequenzen.

• Die guaninreichen Abschnitte im Einzelstrang bilden Quadruplex-Strukturen.

• Die Quadruplex-Strukturen behindern den Ablauf der Replikation.

• An diesen Telomeren kann die Replikation daher nicht vollständig ablaufen und die Telomere werden verkürzt.

• Dies wiederholt sich bei jeder Zellteilung.

• Bei Unterschreitung einer kritischen Telomerlänge stirbt die Zelle ab.

• Das betroffene Gewebe kann sich nicht erneuern → Alterungsprozesse setzen ein.

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Hypothese aufstellen

• Das Werner-Protein ist ein Enzym, welches in der Lage ist, die Quadruplex-Strukturen aufzulösen. Daher werden die Telomere vollständig repliziert und nicht verkürzt.