Vorschlag B – RNA als Therapeutikum bei Alzheimer-Demenz?
MicroRNAs sind kurze RNA-Moleküle, die an der Regulation der Proteinbiosynthese beteiligt sind. Forschende versuchen, daraus Medikamente gegen schwerwiegende Krankheiten, wie z. B. die Alzheimer-Demenz (AD) zu entwickeln. AD ist eine fortschreitende neurodegenerative Krankheit, von der weltweit mehrere Millionen Menschen betroffen sind und die schließlich zum Tode führt. Mit dem Auftreten der Erkrankung und dem Zeitpunkt der ersten Symptome stehen Proteine des Hirnstoffwechsels im Zusammenhang, die bei den Betroffenen in veränderter Form auftreten und im Verdacht stehen, Nervenzellen des Gehirns zu schädigen.
Fasse die wesentlichen Schritte des Wegs vom Gen zur Primärstruktur des Proteins bei Eukaryoten in Form eines Fließschemas zusammen.
Beschreibe die Bildung des miRISC-Komplexes. (Material 2)
Erläutere seine Funktionsweise bei der Regulation der Proteinbiosynthese. (Material 2)
Erkläre die in Abbildung 2 gezeigten Versuchsergebnisse. (Material 1, 2 und 3)
Fasse die Untersuchungsergebnisse in Abbildung 3 B zusammen. (Material 4)
Diskutiere einen möglichen Einsatz von miRNA-31 zur Therapie bei an AD erkrankten Menschen. (Material 1, 2, 3 und 4)
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monatlich kündbarSchulLV-PLUS-Vorteile im ÜberblickDu hast bereits einen Account?Material 1: Alzheimer-Demenz
Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Krankheit. Die Betroffenen sind zunehmend weniger in der Lage, ihre täglichen Aktivitäten selbstständig auszuführen.
Die genauen Ursachen der AD sind noch nicht abschließend erforscht. Stand der Forschung ist jedoch, dass viele Faktoren beteiligt sind. Typischerweise kommt es zu Ablagerungen von Abbauprodukten des APP-Proteins, den sogenannten Beta-Amyloid-Proteinen (Aβ).
Im gesunden Gehirn wird das Aβ problemlos abgebaut. Bei einer Alzheimer-Erkrankung häufen sich diese Proteine dagegen zu harten, unauflöslichen Strukturen an, den Beta-Amyloid-Plaques (Aβ-Plaques). Diese lagern sich zwischen den Nervenzellen des Gehirns ein und stören die Signalübertragung zwischen ihnen. Erst nach Erscheinen der Aβ-Plaques entwickeln die Betroffenen erste AD-Symptome.
Material 2: MicroRNA (miRNA) und miRISC-Komplex
MicroRNAs (miRNAs) sind kurze RNA-Moleküle von ca. 20 Nukleotiden Länge. Sie werden im Gegensatz zu mRNA nicht in Proteine übersetzt. Stattdessen sind sie an der Regulation der Proteinbiosynthese beteiligt, indem sie die bei der Transkription entstandene Menge proteincodierender mRNA beeinflussen.
Dazu bildet die miRNA einen Komplex mit verschiedenen Enzymen. Diesen Komplex nennt man miRISC-Komplex (microRNA-induced silencing complex). Ist die miRNA des miRISC-Komplexes komplementär zur Sequenz einer mRNA, wird diese als Ziel-mRNA identifiziert und gebunden. Dadurch, dass lediglich sechs bis acht Nukleotide tatsächlich komplementär sein müssen, kann sich ein miRISC-Komplex oft an viele verschiedene proteincodierende mRNA-Moleküle anlagern und so die Synthese vieler Proteine steuern. Beim Menschen scheint die Proteinbiosynthese von über 60 Prozent aller Gene auf diese Weise reguliert zu werden.
Abbildung 1: Regulation der Proteinbiosynthese durch einen miRISC-Komplex
Material 3: miRNA als Medikament?
Es gibt Hinweise darauf, dass durch miRNA die Menge der Amyloid-Vorläufer-Proteine (APP) reguliert werden könnte.
Erste Tests an Mäusen wurden mit einer bestimmten miRNA, der miRNA-31, durchgeführt. Um die Wirkung einer Behandlung mit miRNA-31 testen zu können, verwendete man Mäuse, die genetisch so verändert waren, dass sie etwa ab dem 14. Lebensmonat die typischen AD-Merkmale aufwiesen (AD-Mäuse). Sie wurden im Alter von 13 Monaten, bevor sich Aβ-Plaques ablagerten, mit miRNA-31 behandelt (AD-Mäuse, behandelt). Dazu musste der Wirkstoff direkt ins Gehirn injiziert werden, da er die Wände der Blutgefäße nicht passieren kann.
Als die Mäuse 16 Monate alt waren, wurde ein spezieller Gehirnbereich untersucht, der besonders wichtig für die Gedächtnisbildung ist, der Hippocampus. In diesem Bereich wurde sowohl die Menge der APP-mRNA als auch die Menge der Aβ-Plaques bei unbehandelten und mit miRNA-31 behandelten AD-Mäusen bestimmt.
Abbildung 2: APP-mRNA und Aβ-Plaques im Hippocampus
Material 4: Verhaltenstests nach Behandlung mit miRNA
Sowohl mit AD-Mäusen, die mit miRNA-31 behandelt worden waren (siehe Material 3), als auch mit unbehandelten AD-Mäusen wurden im Alter von 16 Monaten Verhaltenstests durchgeführt. Als Kontrollgruppe dienten genetisch nicht veränderte Mäuse (gesunde Mäuse) im gleichen Alter.
In den Verhaltenstests wurde das angeborene Erkundungsverhalten der Mäuse untersucht. Dazu wurden den Mäusen gleichzeitig bekannte und unbekannte Objekte präsentiert. Die Zeit, die sie jeweils mit der Erkundung der Objekte verbrachten, wurde gemessen. Mithilfe dieser Tests können die Forschenden die Aktivität der Mäuse ermitteln und Rückschlüsse ziehen, ob sich die Mäuse an bekannte Objekte erinnerten. Die Versuchsanordnung und die Ergebnisse sind in Abbildung 3 dargestellt.
Abbildung 3: Verhaltenstests
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Beschreiben:
Das microRNA-Gen wird im Zellkern transkribiert und das Transkript faltet sich zur prä-miRNA. Diese verlässt den Zellkern. Im Cytoplasma bindet sich ein Dicer an die prä-miRNA und zerschneidet sie, sodass lediglich der doppelsträngige Bereich der miRNA übrigbleibt, der sich vom Dicer ablöst. Der Doppelstrang bindet an einen Enzymkomplex. Ein Strang des Doppelstrangs wird vom Enzymkomplex abgespalten, der andere Strang bleibt gebunden. Ein miRISC-Komplex ist entstanden.
Erläutern:
Die miRNA des miRISC bindet an die Ziel-mRNA durch komplementäre Basenpaarung. Der miRISC-Komplex zerschneidet die Ziel-mRNA, sie ist damit unbrauchbar. Abhängig von der Menge an miRISC kann daher auch die Translation an den Ribosomen nur noch eingeschränkt (bis nicht mehr) stattfinden. Die Synthese des Proteins wird auf diese Weise herabreguliert.
Erklären:
Vermutlich bildet miRNA-31 gemeinsam mit Enzymkomplexen, die im Mäusegehirn vorkommen, einen miRISC-Komplex. Die miRNA-31 des Komplexes ist vermutlich (in Teilen) komplementär zur APP-mRNA, sodass der miRISC-Komplex diese binden und abbauen kann. Dies verringert bei den behandelten AD-Mäusen die Menge an APP-mRNA, die nach der Transkription entsteht (Abb. 2 A).
Da Aβ-Plaques durch Ansammlung der Abbauprodukte von APP entstehen, ist es folgerichtig, dass eine geringere Menge an APP-mRNA auch zu weniger APP und damit bei den behandelten AD-Mäusen auch zu einer geringeren Menge Aβ-Plaques im Hippocampus führt (Abb. 2 B).
Zusammenfassen:
Abbildung 3 B: Beim Verhaltenstest zeigen alle Mäuse zu einem Großteil der Zeit keine Interaktion mit den Objekten. Gesunde Mäuse befassen sich zu etwa einem Viertel der Zeit mit dem unbekannten Objekt, das bekannte Objekt wird fast nicht beachtet. Unbehandelte AD-Mäuse zeigen dagegen annähernd keine Interaktion mit bekannten oder unbekannten Objekten. Die mit miRNA behandelten AD-Mäuse befassen sich viel länger als die unbehandelten Mäuse mit den Objekten. Sie befassen sich außerdem länger mit den unbekannten Objekten und auch länger mit den bekannten Objekten als die gesunden Mäuse.
Diskutieren:
Im Verhaltenstest sind die behandelten AD-Mäuse deutlich aktiver als die unbehandelten AD-Tiere. In der aktiven Zeit befassen sie sich, wie die gesunden Mäuse, hauptsächlich mit den unbekannten Objekten (M4), was bedeutet, dass sie sich an die bekannten Objekte besser erinnern können als unbehandelte AD-Mäuse. Vermutlich wird die Signalübertragung im Hippocampus, der für die Gedächtnisbildung wichtig ist, bei den behandelten Mäusen weniger gestört (M1), da die Menge der Aβ-Plaques durch die miRNA-31-Gabe verringert wird (M3). Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass miRNA-31 auch zur Therapie bei Menschen geeignet sein könnte. (Dies gilt unter der Voraussetzung, dass die bei Mäusen genetisch induzierte AD einem ähnlichen Wirkmechanismus folgt wie die beim Menschen natürlicherweise auftretende AD).
Allerdings ist zu beachten, dass Behandlungen durch Injektionen bei Mäusen vorgenommen wurden, bevor sich Aβ-Plaques bildeten. Beim Menschen beginnen Behandlungen erst, wenn sich Symptome zeigen. Zu diesem Zeitpunkt haben sich jedoch bereits Aβ-Plaques gebildet. Durch miRNA-31 wird lediglich die Produktion der APP und damit neuer Aβ-Plaques vermindert, bereits gebildete Plaques werden durch miRNA-31 vermutlich nicht beeinflusst. Daher ist zu bezweifeln, dass beim Menschen die gleiche Wirksamkeit auftritt wie bei den Mäusen der Testversuche (M1, M3, M4). Trotzdem könnte ein Fortschreiten der AD verzögert werden.
Die Behandlung hat den großen Nachteil, dass miRNA-31 (bisher) in das Gehirn injiziert werden muss, was einen immensen invasiven Eingriff darstellt (M3). Vermutlich muss die Injektion beim Menschen außerdem aufgrund seiner Lebensdauer öfter wiederholt werden.
Die eingesetzte miRNA-31 könnte zu einem miRISC-Komplex werden, der im Menschen auch mit anderen, möglicherweise lebensnotwendigen, mRNA-Molekülen interagieren und diese abbauen könnte, da hierfür nur wenige Nucleotide der mRNA komplementär zur miRNA sein müssen, was zu (schweren) Nebenwirkungen aufgrund des Fehlens wichtiger Proteine führen könnte (M2).
Auf Grundlage der entwickelten Argumentation wird eine individuelle Bewertung erwartet.