Vorschlag A: Genetische und neurobiologische Aspekte der Nächtlichen Frontallappenepilepsie
Die nächtliche Frontallappenepilepsie (nFLE) ist eine vererbbare Form der Epilepsie, bei der Krampfanfälle hauptsächlich nachts auftreten. Mutationen verschiedener Gene, u. a. des Gens für den Acetylcholin-Rezeptor, werden mit der Erkrankung in Verbindung gebracht. Das Medikament Carbamazepin kann die Symptome von nFLE in vielen Fällen lindern.
Fasse die wesentlichen Schritte der Proteinbiosynthese bei Prokaryoten zusammen.
Zeige anhand des Stammbaums in Abbildung 1, dass X-chromosomale Vererbungsmodi ausgeschlossen sind. (Material 1)
Gib für alle möglichen Vererbungsmodi die Genotypen der Personen 1, 2 und 3 sowie die Bedeutung der verwendeten Allelsymbole an. (Material 1)
Gib die Aminosäuresequenzen für die gesunde und die an nFLE erkrankte Person an und ermittle den Mutationstyp. (Material 2)
Erkläre den Zusammenhang zwischen der CHRNA4-Mutation und dem Auftreten von Krämpfen bei nFLE. (Material 2 und 3)
Entwickle eine Hypothese zur Erklärung der Linderung der Symptome von nFLE durch Carbamazepin. (Material 2 und 4)
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monatlich kündbarSchulLV-PLUS-Vorteile im ÜberblickDu hast bereits einen Account?Material 1: Vererbung von nFLE
Abbildung 1: Stammbaum einer von nFLE betroffenen Familie
(verändert nach: Hawang et al. 2011, S. 610, Abb. 1)
Material 2: Symptome und Ursachen der nFLE
Bei der Nächtlichen Frontallappenepilepsie kommt es zu plötzlichen kurzen Krampfanfällen, die hauptsächlich in der Nacht auftreten. Die betroffenen Personen zucken dabei ruckartig. Die Stärke der Anfälle nimmt im Laufe der Nacht meist zu. In seltenen Fällen können die Krämpfe zum Tod führen. Bei Erkrankten konnten verschiedene Mutationen im Gen CHRNA4 festgestellt werden, welches für die α4-Untereinheit des Acetylcholin-Rezeptor-Kanals codiert (siehe Material 3).
Abbildung 2: Ausschnitt aus dem nicht-codogenen Strang des CHRNA4-Gens
Gesunde Person:
5′… CTC AAC GTG CAC … 3′
An nFLE erkrankte Person:
5′… CTC AAC ATG CAC … 3′
(verändert nach: https://www.uniprot.org/uniprotkb/P43681/entry#sequences)
Abbildung 3: Codesonne
Material 3: Aufbau und Funktion des Acetylcholin-Rezeptor-Kanals
Acetylcholin-Rezeptor-Kanäle kommen sowohl im Gehirn als auch an motorischen Endplatten vor. Die ligandengesteuerten Natrium-Ionenkanäle sind unter anderem bei der Regulation des Schlafs sowie des Wechsels zwischen den verschiedenen Schlafphasen beteiligt.
Acetylcholin-Rezeptor-Kanäle bestehen aus fünf Untereinheiten, die zusammen einen Ionenkanal in der Zellmembran bilden (Abb. 4). Im Gehirn setzen sich die Kanäle üblicherweise aus drei β-Untereinheiten und zwei α4-Untereinheiten zusammen. Die α4-Untereinheiten kommen nicht an den motorischen Endplatten vor.
Bei nFLE können verschiedene Mutationen im CHRNA4-Gen auftreten. Einige führen dazu, dass die Acetylcholin-Rezeptor-Kanäle im Gehirn wesentlich empfindlicher auf den Neurotransmitter Acetylcholin reagieren und sich somit schon bei geringeren Mengen an Acetylcholin öffnen.
Abbildung 4: Aufbau eines Acetylcholin-Rezeptor-Kanals im Gehirn
(verändert nach: http://www.publicdomainfiles.com/show_file.php?id=14007313219527)
Material 4: Therapie der Nächtlichen Frontallappenepilepsie
Carbamazepin, eines der ältesten und weltweit am meisten eingesetzten Medikamente zur Behandlung von Epilepsie, wird auch bei nFLE verwendet. Es wirkt auf spezifische spannungsgesteuerte NatriumIonenkanäle an den Axonen ein.
Bei etwa 20 % der von nFLE betroffenen Personen kann durch die Behandlung eine Anfallsfreiheit erzielt werden. Bei ca. 50 % der Fälle wird eine deutliche Linderung der Symptome erreicht.
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Transkription:
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Bindung der RNA-Polymerase an den Promotor
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Synthese der mRNA am codogenen DNA-Strang
Translation:
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Anlagerung der mRNA an Ribosomen
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Bindung der Anti-Codons der tRNA an mRNA-Codons, beginnend mit dem Startcodon
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Verknüpfung der tRNA-gebundenen Aminosäuren (AS) zum Polypeptid
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Ablösen der AS-Kette bei Erreichen des Stopp-Codons
Zeigen:
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Ein X-chromosomal-rezessiver Erbgang lässt sich ausschließen, da die erkrankte Tochter 6 in diesem Fall eines ihrer mutierten X-Chromosomen vom Vater 1 geerbt haben müsste, dieser ist jedoch gesund. (Dieselbe Argumentation gilt für die Tochter 11 von Vater 5.)
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Ein X-chromosomal-dominanter Erbgang lässt sich ausschließen, da der Vater 3 sein mutiertes X-Chromosom an alle Töchter weitergeben würde. Da er eine gesunde Tochter 7 hat, ist dieser Vererbungsmodus nicht möglich.
Angeben:
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mögliche Genotypen bei einem autosomal-dominanten Erbgang:
1: aa, 2: Aa, AA, 3: AaA = mutiertes Allel; a = nicht mutiertes Allel
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mögliche Genotypen bei einem autosomal-rezessiven Erbgang:
1: Aa, 2: aa, 3: aaA = nicht mutiertes Allel, a = mutiertes Allel
Angeben:
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Aminosäuresequenz gesunder Personen: Leu Asn Val His
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Aminosäuresequenz kranker Personen: Leu Asn Met His
Ermitteln:
Es handelt sich um eine Missense-Mutation, bei der durch den Austausch der Base Guanin durch Adenin (Substitution) im dritten Triplett des Ausschnitts des nicht-codogenen Strangs die Aminosäure Val durch Met im Protein ausgetauscht ist.
Erklären:
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Die Mutation führt zu einer Veränderung der räumlichen Struktur der beiden α4-Untereinheiten der Kanäle.
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Dadurch reichen niedrigere Konzentrationen des Transmitters ACh aus, um die Kanäle zu öffnen.
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Dies führt dazu, dass mehr Natrium-Ionen in das nachgeschaltete Neuron einströmen können und ein stärkeres oder verlängertes EPSP bewirken.
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Die veränderte Depolarisation führt zu einer erhöhten Anzahl an Aktionspotenzialen an den Neuronen im Gehirn.
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Die erhöhte Erregung der Neuronen im Gehirn wird über die Motoneuronen an die Muskeln übertragen und kann die Krämpfe bei nFLE auslösen.
Entwickeln einer Hypothese:
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Carbamazepin könnte die Symptome lindern, indem es das Öffnen der spannungsabhängigen Natrium-Ionenkanäle an den Axonen von Neuronen im ZNS und/oder von Motoneuronen hemmt.
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Dadurch würden während der Depolarisationsphase eines Aktionspotenzials weniger Natrium-Ionen in das Innere des Axons diffundieren. Dadurch würde der Schwellenwert später erreicht und die Erregungsweiterleitung am Axon würde sich verzögern (niedrigere Aktionspotenzialfrequenz). Eine (Über-)Aktivierung der Muskulatur wird somit verringert, wodurch Krampfanfälle und Zuckungen verringert bzw. verhindert werden.