Aufgabe 4 – Die Eisenspeicherkrankheit – eine genetisch bedingte Erkrankung
Die Eisenspeicherkrankheit ist eine erblich bedingte Stoffwechselerkrankung, bei der es zu erhöhten Einlagerungen von Eisenverbindungen im Körper kommt. Diese Einlagerungen können zu Organschäden führen. Die Ursachen dieser Krankheit werden molekulargenetisch untersucht.
Erkläre das Prinzip der Gelelektrophorese zur Auftrennung eines Gemisches unterschiedlich langer DNA-Fragmente.
Leite mithilfe der Ergebnisse der Gelelektrophorese die Genotypen der drei untersuchten Personen ab (Material 1).
Gib für die in Material 2 dargestellten DNA-Sequenzen die Aminosäuresequenzen sowie den Typ der Genmutation an (Material 2).
Erkläre, dass es zum Funktionsverlust des HFE-Proteins kommt (Material 2).
Stelle den Einfluss von Hepcidin auf die Konzentration der Eisen-Ionen im Blut dar (Material 3).
Erkläre mithilfe von Material 4 und vor dem Hintergrund von Steuerung und Regelung, dass es bei der Eisenspeicherkrankheit zu Leberschäden kommt (Material 2, Material 3, Material 5).
Erläutere die Eignung des Aderlasses zur Behandlung der Eisenspeicherkrankheit sowie die abnehmende Frequenz der Aderlässe im Therapieverlauf (Material 5, Material 1).
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monatlich kündbarSchulLV Plus-Vorteile im ÜberblickDu hast bereits einen Account?Material 1: Kennzeichen und Diagnose der Eisenspeicherkrankheit
Die Eisenspeicherkrankheit ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der die Aufnahme von Eisen-Ionen aus dem Dünndarm ins Blut erhöht ist. Eisen-Ionen werden unter anderem in den Zellen von Leber und Herz gespeichert. Bei der Eisenspeicherkrankheit können die betroffenen Organe durch eine hohe Konzentration von Eisen-Ionen geschädigt werden.
Bei der Regulation der Aufnahme von Eisen-Ionen in Leberzellen spielt das HFE-Protein eine wichtige Rolle. Das HFE-Protein ist bei Personen mit Eisenspeicherkrankheit verändert. Das für dieses Protein codierende HFE-Gen wird bei der Diagnostik dieser Erkrankung untersucht: Dabei wird zuerst mithilfe der Polymerasekettenreaktion ein 
Basenpaare (bp) großer Abschnitt des HFE-Gens vervielfältigt. Diese DNA-Abschnitte werden dann mit einem Restriktionsenzym behandelt, das DNA an bestimmten Positionen erkennen und schneiden kann. Das mutierte Allel weist eine spezifische Schnittstelle für das Restriktionsenzym auf. Dadurch entstehen Genfragmente mit den Längen 
und 
. Danach wird eine Gelelektrophorese durchgeführt (Abb. 1). DNA-Fragmente mit einer Länge unter 
sind auf dem Gel nicht dargestellt.
a-c: HFE-Genfragmente von drei verschiedenen Personen
St: Standard
Der Standard enthält Moleküle mit bekannter Anzahl an bp zum Vergleich.
Abbildung 1: Ergebnisse der Gelelektrophorese
Material 2: Das HFE-Gen
Das HFE-Gen ist bei Personen mit Eisenspeicherkrankheit mutiert. Dies führt zu einem Funktionsverlust des HFE-Proteins.
Die folgenden Sequenzen zeigen jeweils einen Ausschnitt (Basenpaare Nr. 6715 bis 6726) aus dem nicht-codogenen Strang des HFE-Gens. Der nicht-codogene Strang ist der Strang, der nicht transkribiert wird.
Abbildung 2: Codesonne
Sequenz aus dem nicht mutierten HFE-Gen:
Sequenz aus dem mutierten HFE-Gen:
Material 3: Prozess der Aufnahme von Eisen-Ionen ins Blut und dessen Regulation
Die Aufnahme von Eisen-Ionen aus der Nahrung ins Blut erfolgt durch Dünndarmzellen. Bei der Regulation dieser Aufnahme ist das in der Leber gebildete Protein Hepcidin von Bedeutung: Es verringert die Aufnahme der Eisen-Ionen ins Blut (Abbildung 3).
Abbildung 3: Aufnahme von Eisen-Ionen aus dem Dünndarm ins Blut ohne Hepcidin (A) und mit Hepcidin (B)
Material 4: Beeinflussung der Hepcidin-Produktion durch den Gehalt von Eisen-Ionen im Blut
Mit dem Blut transportiert Transferrin die Eisen-Ionen zu den Organen. Vor allem Leberzellen nehmen Eisen-Ionen aus dem Blut auf (Abbildung 4). Bei hohem Gehalt von Eisen-Ionen im Blut wird HFE von TFR1 verdrängt.
Abbildung 4: Vorgänge an und in Leberzellen bei Personen ohne Eisenspeicherkrankheit. A bei niedrigem Gehalt von Eisen-Ionen im Blut, B bei erhöhtem Gehalt von Eisen-Ionen im Blut
Material 5: Die Therapie der Eisenspeicherkrankheit
Die Eisenspeicherkrankheit ist nicht ursächlich heilbar. Die Einlagerung von Eisenverbindungen, die beispielsweise zur Schädigung von Herz und Leber führt, ist jedoch reversibel. Dadurch kann der Körper auf Schwankungen der Konzentration von Eisen-Ionen im Blut reagieren. Dies macht man sich bei der Therapie der Eisenspeicherkrankheit zunutze. Als Therapie der Wahl gilt der Aderlass. Hierbei werden Betroffenen zu Beginn der Therapie einmal pro Woche 
–
Blut entnommen. Der Körper gleicht das fehlende Flüssigkeitsvolumen im Blut schnell aus. Im späteren Verlauf der Therapie reichen in der Regel zwei bis vier Aderlässe pro Jahr.
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monatlich kündbarSchulLV Plus-Vorteile im ÜberblickDu hast bereits einen Account?Das Prinzip der Gelelektrophorese wird nachvollziehbar und verständlich gemacht, indem es auf Gesetzmäßigkeiten zurückgeführt wird:
Anlegen einer elektrischen Spannung: negativ geladene DNA-Fragmente werden vom positiven Pol angezogen, vom negativen Pol abgestoßen; Auftrennung im Agarose-Gel, dessen Struktur die Wanderung der DNA-Fragmente beeinflusst: Je kürzer ein DNA-Fragment ist, desto schneller bzw. weiter wandert es durch das Gel.
Auf Grundlage der Daten werden sachgerechte Schlüsse über die Genotypen der untersuchten Personen gezogen:
Person a:
-
Fragmente mit der Länge
: nicht mutiertes Allel (A) -
Fragmente mit der Länge
: mutiertes Allel (a) -
Genotyp:
, heterozygot
Person b:
-
Fragmente mit der Länge
: nicht mutierte Allele (A) -
Genotyp:
, homozygot für das nicht mutierte Allel
Person c:
-
Fragmente mit der Länge
: mutierte Allele (a) -
Genotyp:
, homozygot für das mutierte Allel
Die Aminosäuresequenzen sowie der Typ der Genmutation werden ohne Erläuterung wiedergegeben:
Aminosäuresequenzen:
-
nicht mutiertes Allel: Tyr – Thr – Cys – Gln
-
mutiertes Allel: Tyr – Thr – Tyr – Gln
Mutationstyp: Punktmutation
Der Prozess des Funktionsverlusts wird nachvollziehbar und verständlich gemacht, indem er auf Gesetzmäßigkeiten zu Proteinbiosynthese und Proteinstruktur zurückgeführt wird:
Tyr statt Cys in Aminosäuresequenz eingebaut → veränderte Wechselwirkung zwischen den Aminosäuren des HFE-Proteins → Strukturveränderung des HFE-Proteins in für die Funktion des HFE-Proteins wichtigem Bereich → Funktionsverlust des HFE-Proteins
Der Einfluss von Hepcidin auf die Konzentration der Eisen-Ionen im Blut wird strukturiert und unter Verwendung von Fachsprache formuliert:
Hepcidin ist im Blut vorhanden → Hepcidin bindet an Ferroportin → Hepcidin blockiert Ferroportin → Verringerung der Aufnahme von Eisen-Ionen ins Blut → Konzentration der Eisen-Ionen im Blut sinkt bei Anwesenheit von Hepcidin
Die Schädigung der Leber durch die Einlagerung von Eisen-Ionen bei einer Person mit Eisenspeicherkrankheit wird nachvollziehbar und verständlich gemacht, indem sie auf veränderte Regulationsvorgänge zurückgeführt wird:
-
Mutation im HFE-Gen → Strukturveränderung des HFE-Proteins → fehlende Bindung des HFE-Proteins an TFR2 → fehlende Expression des Hepcidin-Gens
-
bei hohem Gehalt an Eisen-Ionen: fehlende negative Rückkopplung → ungeregelte Aufnahme von Eisen-Ionen über Ferroportin ins Blut aufgrund des fehlenden Hepcidins, kontinuierlicher Transport und Speicherung der ins Blut aufgenommenen Eisen-Ionen in Leberzellen → Leberschäden
Die Eignung des Aderlasses sowie die abnehmende Frequenz der Aderlässe im Therapieverlauf werden veranschaulichend dargestellt und durch zusätzliche Informationen verständlich gemacht.
-
Aderlass bedeutet Blutentnahme: zusammen mit Blut werden Eisen-Ionen entnommen; Ausgleich des verlorenen Blutvolumens mit gleichzeitiger Abgabe von Eisen-Ionen aus den Speichern, da Einlagerung reversibel → Reduktion der Wahrscheinlichkeit von Organschäden
-
hohe Frequenz der Aderlässe, um Eisenspeicher zu entleeren; niedrigere Frequenz reicht in der Folge aus, um neu aufgenommene Eisen-Ionen aus Blut zu entfernen und so den Gehalt an Eisen-Ionen auf einem konstant niedrigen Niveau zu halten