Aufgabe III – Antikörpertherapie
Antikörper sind Bestandteile des Immunsystems des Körpers, die an der Abwehr eingedrungener Krankheitserreger sowie der Zerstörung veränderter körpereigener Strukturen beteiligt sind. Um gezielt bestimmte Krankheiten zu behandeln, werden sie inzwischen auch synthetisch hergestellt.
Analysiere die modellhafte Darstellung des Antikörpers in Abbildung 1 im Hinblick auf die Darstellung der vier Strukturebenen eines Proteins (M 1).
Formuliere eine Reaktionsgleichung in Strukturformelschreibweise für die formale Bildung eines Dipeptids aus zwei selbstgewählten Aminosäuren (M 2).
Ordne die Reaktion begründet einem Reaktionstyp zu (M 2).
Ergänze in Abbildung 3 geeignete Aminosäurereste des Antikörpers, die mit den dargestellten Aminosäureresten des Antigens Wechselwirkungen ausbilden können (M 2, M 3).
Beschreibe diese Wechselwirkungen (M 2, M 3).
Beurteile die von dir ergänzte Abbildung 3 anhand von drei Aspekten im Hinblick auf die modellhafte Darstellungsweise (M 2, M 3).
Erkläre die veränderten Bindungsfähigkeiten der Antikörper bei unterschiedlichen Lagerungsbedingungen (M 1, M 4).
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Material 1: Aufbau und Funktionsweise von Antikörpern
Ein Antikörper besteht aus zwei identischen Paaren einer schweren und einer leichten Peptidkette, die zu einer Y-förmigen Struktur miteinander verknüpft sind (Abb. 1). Für die Funktion des Antikörpers muss diese Y-Form möglichst stabil sein. Dies wird unter anderem durch Disulfidbrücken erreicht.
Am Ende der Peptidketten befinden sich variable Bereiche (V), die sogenannten Antigenbindungsstellen. Diese Bereiche sind wichtig für die Immunabwehr. Krankheitserreger besitzen an ihrer Oberfläche bestimmte Strukturen, die sogenannten Antigene. An diese Strukturen binden die Antigenbindungsstellen der Antikörper und fixieren damit die Krankheitserreger. Diese Fixierung zwischen Antigenbindungsstelle und Antigen kann man sich modellhaft wie eine Schlüssel-Schloss-Passung vorstellen: Sie passen perfekt ineinander (Abb. 2).
Abbildung 1: Modelldarstellung zum Aufbau eines Antikörpers
Abbildung 2: Modelldarstellung zur Fixierung von Fremdkörpern durch die Antikörper
Quelle: Ma, H., O’Fágáin, C. & O’Kennedy, R. (2020). Antibody stability: A key to performance – Analysis, influences and improvement. Biochemie, 177, S. 213–225.
Material 2: Liste ausgewählter proteinbildender Aminosäuren
Tabelle 1 gibt eine Übersicht über Trivialnamen und systematische Namen ausgewählter proteinbildender Aminosäuren.
Tab. 1: Trivialname und systematischer Name ausgewählter Aminosäuren
|
Name |
systematischer Name |
|---|---|
|
Alanin |
2-Aminopropansäure |
|
Glutaminsäure |
2-Aminopentandisäure |
|
Lysin |
2,6-Diaminohexansäure |
|
Valin |
2-Amino-3-methylbutansäure |
|
Serin |
2-Amino-3-hydroxypropansäure |
|
Leucin |
2-Amino-4-methylpentansäure |
Material 3: Intermolekulare Wechselwirkungen zwischen Antigen und Antikörper
Um ein Antigen zu fixieren, müssen zwischen der Oberfläche des Antigens und der variablen Region des Antikörpers zwischenmolekulare Wechselwirkungen ausgebildet werden. Für diese reversible Anlagerung eines Antigens an einer der variablen Regionen des Antikörpers sind dabei die Reste der Aminosäure-Bausteine von Antigen und Antikörper von entscheidender Bedeutung. Es bilden sich die gängigen Wechselwirkungen zwischen Peptidketten, die in Summe über die vielen Kontakte zwischen den Oberflächen zu einer spezifischen und starken Anhaftung führen.
Abbildung 3: unvollständige Skizze von drei Antikörper-Antigen-Wechselwirkungen
Quelle: Griffiths, K., Dolezal, A., Parisi, K., Angerosa, J., Dogovski, C., Barraclough, M., Sanalla, A., Casey, J., González, I., Perugini, M., Nuttall, S. & Foley, M. (2013). Shark Variable New Antigen Receptor (VNAR) Single Domain Antibody Fragments: Stability and Diagnostic Applications. Antibodies, 2, S. 66–81.
Material 4: Untersuchungen zur Stabilität von Antikörpern
Die Antikörpertherapie ist ein neues Feld der Medizin. Dafür werden gezielt spezielle Antikörper entwickelt. Eine Schwierigkeit bei der Anwendung dieser Therapieform ist die Stabilität der Antikörper bei der Lagerung. Ändert sich die räumliche Struktur des Antikörpers auch nur minimal, ist er oft nicht mehr in der Lage, Antigene zu binden. In diesem Zusammenhang wurden Untersuchungen zur pH- und Temperaturstabilität eines neu entwickelten Antikörpers durchgeführt.
In einem Vorversuch wurde die Bindungsfähigkeit des Antikörpers an ein bestimmtes Antigen gemessen und diese als 
definiert. Dann wurde eine definierte Menge Antikörper jeweils 
Tage bei verschiedenen Temperaturen und pH-Werten aufbewahrt und die Bindungsfähigkeit erneut gemessen. Dabei hat sich herausgestellt, dass die Bindungsfähigkeit bei einer Lagerung im Kühlschrank bei 
und 
kaum beeinträchtigt wird. Bei 
kommt es zu einer deutlichen Verminderung, bei 
zu einer leichten Verminderung der Bindungsfähigkeit. Bei 
ist nach Tagen kaum noch eine Bindungsfähigkeit vorhanden.
Quelle: Griffiths, K., Gozelaz, A., Parisi, K., Angerosa, J., Dogovski, C., Barraclough, M., Sanalla, A., Casey, J., González, I., Perugini, M., Nuttall, S. & Foley, M. (2013). Shark Variable New Antigen Receptor (VNAR) Single Domain Antibody Fragments: Stability and Diagnostic Applications. Antibodies, 2, S. 66–81.
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Primärstruktur: Die Primärstruktur beschreibt die Reihenfolge der Aminosäuren innerhalb einer Polypeptidkette. Das dargestellte Antikörpermodell enthält keine Informationen über die vollständige Aminosäuresequenz. Lediglich die eingezeichneten Disulfidbrücken lassen erkennen, dass schwefelhaltige Aminosäurereste beteiligt sein müssen.
-
Sekundärstruktur: Die Sekundärstruktur umfasst regelmäßig angeordnete Abschnitte einer Polypeptidkette, beispielsweise
Helices und 
Faltblätter. Diese werden insbesondere durch Wasserstoffbrücken zwischen Peptidgruppen stabilisiert. Solche charakteristischen Strukturelemente sind in der Abbildung nicht ausdrücklich dargestellt. -
Tertiärstruktur: Die Tertiärstruktur bezeichnet die räumliche Gesamtfaltung einer einzelnen Polypeptidkette, die unter anderem durch Wechselwirkungen zwischen Aminosäureresten stabilisiert wird. Im Modell wird diese Faltung durch die abgewinkelte Darstellung der einzelnen Ketten angedeutet. Eine genaue dreidimensionale Struktur lässt sich daraus jedoch nicht ableiten.
-
Quartärstruktur: Die Quartärstruktur beschreibt die räumliche Zusammenlagerung mehrerer Polypeptidketten zu einem funktionellen Protein. Die Abbildung zeigt zwei schwere und zwei leichte Ketten, die gemeinsam den Antikörper bilden. Die zwischen den einzelnen Ketten eingezeichneten Disulfidbrücken tragen zur Stabilisierung dieser Quartärstruktur bei.
Formulieren der Reaktionsgleichung für die formale Bildung eines Dipeptids in Strukturformeln
Zum Beispiel ein Dipeptid aus Alanin und Glycin:
Zuordnung des Reaktionstyps
Da zwei Aminosäuren zu einem größeren Molekül (Dipeptid) reagieren und dabei ein Wassermolekül abgespalten wird, handelt es sich um eine Kondensationsreaktion.
Ergänzung der Abbildung mit Aminosäureresten
Zum Beispiel folgende Ergänzungen:
Beschreibung der Wechselwirkungen
|
1: |
Wasserstoffbrücke zwischen den freien Elektronenpaaren des Sauerstoff-Atoms und dem positiv polarisierten Wasserstoff-Atom |
|
2: |
Wechselwirkungen zwischen unpolaren Kohlenwasserstoffresten, dadurch Anziehungskräfte zwischen temporären Dipolen (London-Kräfte) |
|
3: |
Anziehung zwischen entgegengesetzt geladenen Ionen |
Beurteilung der modellhaften Darstellungsweise anhand von drei Aspekten
Mögliche Aspekte:
-
Die Skizze lässt mögliche Wechselwirkungen zwischen dem Antikörper und dem entsprechenden Antigen ableiten.
-
Die Passgenauigkeit der Aminosäurereste zwischen Antigen und Antikörper kann auf molekularer Ebene dargestellt werden.
-
Die Strukturebene und die Teilchenebene sind in der Darstellung vermischt.
-
Die molekularen Strukturen des Antigens und des Antikörpers sind nicht differenziert dargestellt.
-
Es wird nicht deutlich, ob die Reste zu benachbarten Aminosäure-Bausteinen gehören.
-
Es ist nicht dargestellt, ob die Anzahl der Wechselwirkungen zwischen Antigen und Antikörper exemplarisch oder vollständig ist.
Sachurteil: Die Abbildung ist zwar stark vereinfacht und dadurch fachlich ungenau, ist aber geeignet, um die unterschiedlichen Möglichkeiten der Wechselwirkungen zwischen dem Antigen und dem Antikörper zu zeigen.
Die Bindungsfähigkeit eines Antikörpers hängt maßgeblich von seiner räumlichen Proteinstruktur ab. Veränderungen der Temperatur oder des pH-Werts können diese Struktur beeinflussen und damit die spezifische Bindung an das Antigen beeinträchtigen.
Einfluss der Temperatur:
Bei höheren Temperaturen steigt die Bewegungsenergie der Teilchen. Dadurch können Wechselwirkungen, die die Tertiär- und Quartärstruktur des Antikörpers stabilisieren, zunehmend gestört werden. Die Folge ist eine Veränderung der räumlichen Faltung des Proteins, die bis zur Denaturierung führen kann. Da die Form der Antigenbindungsstelle für die spezifische Erkennung entscheidend ist, nimmt die Bindungsfähigkeit bei einer solchen Strukturveränderung ab. Dies erklärt, weshalb die untersuchten Antikörper nach einer Lagerung bei 
über 40 Tage nahezu keine Bindungsfähigkeit mehr aufweisen.
Einfluss des pH-Werts:
Eine Änderung des pH-Werts beeinflusst die Protonierung und Deprotonierung bestimmter Aminosäurereste. Dadurch verändern sich deren Ladungen und somit die elektrostatischen Wechselwirkungen innerhalb des Proteins. Dies kann ebenfalls die räumliche Struktur destabilisieren und die Bindung zwischen Antikörper und Antigen beeinträchtigen.
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