Aufgabe 1 – Die Eisenspeicherkrankheit - eine genetisch bedingte Erkrankung

Die Eisenspeicherkrankheit ist eine erblich bedingte Stoffwechselerkrankung, bei der es zu erhöhten Einlagerungen von Eisenverbindungen im Körper kommt. Diese Einlagerungen können zu Organschäden führen. Die Ursachen dieser Krankheit werden molekulargenetisch untersucht.

Erkläre das Prinzip der Gelelektrophorese zur Auftrennung eines Gemisches unterschiedlich langer DNA-Fragmente.

Leite mithilfe der Ergebnisse der Gelelektrophorese die Genotypen der drei untersuchten Personen ab (Material 1).

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Gib für die in Material 2 dargestellten DNA-Sequenzen die Aminosäuresequenzen sowie den Typ der Genmutation an (Material 2).

Erkläre den Funktionsverlust des HFE-Proteins (Material 2).

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Erläutere den Einfluss von Hepcidin auf den Eisengehalt im Blut (Material 3).

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Erkläre die erhöhten Einlagerungen von Eisenverbindungen in Leberzellen bei einer Person mit Eisenspeicherkrankheit (Material 2 bis Material 4).

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Erkläre, wie die organschädigenden Folgen der Eisenspeicherkrankheit durch die Aderlass-Therapie reduziert werden können (Material 5).

Begründe die abnehmende Frequenz der Aderlässe im zeitlichen Therapieverlauf (Material 5).

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Material 1: Kennzeichen und Diagnose der Eisenspeicherkrankheit

Eisen ist für den Körper essenziell. Die Eisenspeicherkrankheit ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der die Aufnahme von Eisen aus dem Dünndarm ins Blut erhöht ist. Eisen wird unter anderem in den Zellen von Leber und Herz eingelagert und dort gespeichert. Bei der Eisenspeicherkrankheit ist der Eisengehalt in den betroffenen Organen so hoch, dass diese geschädigt werden.

Bei der Regulation der Aufnahme von Eisen in Leberzellen spielt das HFE-Protein eine wichtige Rolle. Das HFE-Protein ist bei Personen mit Eisenspeicherkrankheit verändert. Das für dieses Protein codierende HFE-Gen wird bei der Diagnostik dieser Erkrankung untersucht: Dabei wird zuerst mithilfe der Polymerasekettenreaktion ein Formula: 158 Basenpaare (bp) großer Abschnitt des HFE-Gens vervielfältigt. Diese DNA-Abschnitte werden dann mit einem Restriktionsenzym behandelt, das DNA an bestimmten Positionen erkennen und schneiden kann. Das mutierte Allel weist eine spezifische Schnittstelle für das Restriktionsenzym auf. Dadurch entstehen Genfragmente mit den Längen $Formula: 111\;\mathrm{bp}$ $Formula: 111\;\mathrm{bp}$ und $Formula: 47\;\mathrm{bp}$ $Formula: 47\;\mathrm{bp}$ . Danach wird eine Gelelektrophorese durchgeführt (Abb. 1). DNA-Fragmente mit einer Länge unter $Formula: 60\;\mathrm{bp}$ $Formula: 60\;\mathrm{bp}$ sind auf dem Gel nicht dargestellt.

Elektrophoresegel mit DNA-Banden in den Spuren St, a, b und c sowie markierter Laufrichtung.

a-c: HFE-Genfragmente von drei verschiedenen Personen

St: Standard

Der Standard enthält Moleküle mit bekannter Anzahl an bp zum Vergleich.

Abbildung 1: Ergebnisse der Gelelektrophorese

Material 2: Das HFE-Gen

Das HFE-Gen ist bei Personen mit Eisenspeicherkrankheit mutiert. Dies führt zu einem Funktionsverlust des HFE-Proteins.

Die folgenden Sequenzen zeigen jeweils einen Ausschnitt (Basenpaar Nr. Formula: 6715 bis Formula: 6726 ) aus dem nicht-codogenen Strang des HFE-Gens. Der nicht-codogene Strang ist der Strang, der nicht transkribiert wird.

Kreisförmige Codon-Tabelle zur Zuordnung von RNA-Basentripletts zu Aminosäuren.

Abbildung 2: Codesonne

Sequenz aus dem nicht mutierten HFE-Gen:

$Formula: 5'\ldots\mathrm{TAT\ ACG\ TGC\ CAG}\ldots 3'$ $Formula: 5'\ldots\mathrm{TAT\ ACG\ TGC\ CAG}\ldots 3'$

Sequenz aus dem mutierten HFE-Gen:

$Formula: 5'\ldots\mathrm{TAT\ ACG\ TAC\ CAG}\ldots 3'$ $Formula: 5'\ldots\mathrm{TAT\ ACG\ TAC\ CAG}\ldots 3'$

Material 3: Die Aufnahme von Eisen ins Blut und deren Regulation

Aus der Nahrung wird Eisen in Form von Eisen-Ionen aufgenommen. Die Aufnahme dieser Eisen-Ionen ins Blut erfolgt durch Dünndarmzellen. Bei der Regulation dieser Aufnahme ist das in der Leber gebildete Protein Hepcidin von Bedeutung: Es verringert die Aufnahme der Eisen-Ionen ins Blut (Abb. 3).

Vergleich der Eisenaufnahme im Dünndarm: Transport durch Transferrin und Ferroportin, gehemmt durch Hepcidin.

Abbildung 3: Aufnahme von Eisen aus dem Dünndarm ins Blut ohne Hepcidin (A) und mit Hepcidin (B)

Material 4: Der Einfluss des Eisengehalts im Blut auf die Produktion von Hepcidin

Mit dem Blut transportiert Transferrin die Eisen-Ionen zu den Organen. Vor allem Leberzellen nehmen Eisen-Ionen aus dem Blut auf (Abb. 4).

Schematische Darstellung der Hepcidin-Regulation durch Transferrin-Rezeptoren in einer Leberzelle.

Abbildung 4: Vorgänge an und in Leberzellen bei Personen ohne Eisenspeicherkrankheit. A bei niedrigem Eisengehalt im Blut, B bei erhöhtem Eisengehalt im Blut

Material 5: Die Therapie der Eisenspeicherkrankheit

Die Eisenspeicherkrankheit ist nicht ursächlich heilbar. Die Einlagerung von Eisenverbindungen, die beispielsweise zur Schädigung von Herz und Leber führt, ist jedoch reversibel. Dadurch kann der Körper auf Schwankungen des Eisengehalts im Blut reagieren. Dies macht man sich bei der Therapie der Eisenspeicherkrankheit zunutze. Als Therapie der Wahl gilt der Aderlass. Hierbei werden Betroffenen zu Beginn der Therapie einmal pro Woche Formula: 300 – $Formula: 500\;\mathrm{mL}$ $Formula: 500\;\mathrm{mL}$ Blut entnommen. Der Körper gleicht das fehlende Flüssigkeitsvolumen im Blut schnell aus. Im späteren Verlauf der Therapie reichen in der Regel zwei bis vier Aderlässe pro Jahr.

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Erklären:

bei Anlegen einer elektrischen Spannung
negativ geladene DNA-Fragmente werden vom positiven Pol angezogen, vom negativen Pol abgestoßen
Auftrennung im Agarose-Gel, dessen Struktur die Wanderung der DNA-Fragmente beeinflusst:
Je kürzer ein DNA-Fragment ist, desto schneller bzw. weiter wandert es durch das Gel.

Ableiten:

Person a:
- Fragmente mit der Länge $Formula: 158\;\mathrm{bp}$ $Formula: 158\;\mathrm{bp}$ : nicht mutiertes Allel ()
- Fragmente mit der Länge $Formula: 111\;\mathrm{bp}$ $Formula: 111\;\mathrm{bp}$ : mutiertes Allel ()
- Genotyp: , heterozygot
Person b:
- Fragmente mit der Länge $Formula: 158\;\mathrm{bp}$ $Formula: 158\;\mathrm{bp}$ : nicht mutierte Allele ()
- Genotyp: , homozygot für das nicht mutierte Allel
Person c:
- Fragmente mit der Länge $Formula: 111\;\mathrm{bp}$ $Formula: 111\;\mathrm{bp}$ : mutierte Allele ()
- Genotyp: , homozygot für das mutierte Allel

Angeben:

Aminosäuresequenzen:
- nicht mutiertes Allel:
  
  Tyr – Thr – Cys – Gln
- mutiertes Allel:
  
  Tyr – Thr – Tyr – Gln
Mutationstyp: Punktmutation

Erklären:

Tyr statt Cys in Aminosäuresequenz eingebaut
veränderte Wechselwirkung zwischen den Aminosäuren des HFE-Proteins
Strukturveränderung des HFE-Proteins in für die Funktion des HFE-Proteins wichtigem Bereich
Funktionsverlust des HFE-Proteins

Erläutern:

Hepcidin ist im Blut vorhanden
Hepcidin bindet an Ferroportin
Hepcidin blockiert Ferroportin
Ferroportin wird abgebaut
es werden weniger Eisen-Ionen ins Blut aufgenommen als bei Abwesenheit von Hepcidin
Eisengehalt im But geringer als bei Abwesenheit von Hepcidin

Erklären:

Eisenspeicherkrankheit: Mutation im HFE-Gen
Strukturveränderung des HFE-Proteins
HFE-Protein kann aufgrund der Strukturveränderung nicht mehr an TFR2 binden
TFR2 wird abgebaut und Hepcidin-Gen wird nicht exprimiert
Regulation der Eisenaufnahme bei hohem Eisengehalt im Blut funktioniert nicht mehr
Hepcidin bindet nicht an Ferroportin
Ferroportin transportiert Eisen-Ionen aus der Dünndarmzelle ins Blut
Eisen-Ionen binden an Transferrin
Transferrin transportiert Eisen-Ionen im Blut zur Leber
Leberzellen nehmen verstärkt Eisen-Ionen auf und lagern sie ein

Erklären:

Aderlass: Blutentnahme, zusammen mit Blut wird Eisen entnommen
nach Ausgleich des Blutvolumens ist der Eisengehalt im Blut geringer
Eisen wird aus den Speichern des Körpers (bspw. Leber, Herz) ins Blut abgegeben
Organschäden werden reduziert, da Eisenionenspeicher teilweise geleert werden

Begründen:

Eisen wird reversibel gespeichert
Anfang der Aderlass-Therapie: hohe Frequenz der Aderlässe, um Eisenspeicher zu entleeren
Eisenspeicher sind leer
niedrigere Frequenz reicht aus, um neu aufgenommenes Eisen aus Blut zu entfernen und so den Eisengehalt auf einem konstant niedrigen Niveau zu halten

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