Leite den wahrscheinlichen Erbgang von FTDP ab, indem du andere Erbgänge begründet ausschließt (M 1).

Gib die Genotypen der Personen 1, 2, 4 und 10 im Stammbaum an (M 1).

Leite die Aminosäuresequenzen und den Mutationstyp für die in Tabelle 1 dargestellten DNA-Sequenzen ab (M 2 und M 5).

Erkläre das Grundprinzip einer DNA-Gelelektrophorese.

Fasse die in Abbildung 2 dargestellten Ergebnisse zusammen (M 3).

Werte diese auch im Hinblick auf die Genotypen der untersuchten Personen aus (M 1 bis M 3).

Fasse die in Tabelle 2 dargestellten Untersuchungsergebnisse zusammen (M 4).

Stelle eine Hypothese zur Erklärung dieser Ergebnisse auf (M 2 und M 4).

Diskutiere anhand von je zwei Pro- und Contra-Argumenten die Anwendung eines FTDP-Gentests bei jungen Menschen aus Familien, in denen FTDP auftritt (M 1 bis M 4).

Ausschluss nicht zutreffender Erbgänge

• X-chromosomal-rezessiver Erbgang: Eine betroffene Mutter (Person 1) müsste homozygot rezessiv () sein und das rezessive Allel an alle ihre Söhne weitergeben. Folglich müssten alle Söhne phänotypisch erkrankt sein. Da die Söhne 3 und 5 gesund sind, ist ein X-chromosomal-rezessiver Erbgang ausgeschlossen.

• X-chromosomal-dominanter Erbgang: Ein erkrankter Vater (Person 7) vererbt sein Y-Chromosom an seine Söhne und sein merkmalstragendes -Chromosom an seine Töchter. Da die Mutter (Person 8) gesund ist (), müsste der Sohn 15 das unauffällige -Chromosom der Mutter sowie das Y-Chromosom des Vaters erhalten und zwingend gesund sein (). Da Sohn 15 jedoch erkrankt ist, ist ein X-chromosomal-dominanter Erbgang ausgeschlossen.

• Autosomal-rezessiver Erbgang: Person 8 stammt aus einer Familie ohne FTDP und ist phänotypisch gesund, besitzt also den homozygot gesunden Genotyp . Wäre das Allel für FTDP rezessiv (), könnte der erkrankte Vater (Person 7, ) mit Person 8 () nur heterozygote, phänotypisch gesunde Kinder () zeugen. Da Sohn 15 erkrankt ist, ist ein autosomal-rezessiver Erbgang ausgeschlossen.

Begründung des wahrscheinlichen Erbgangs

• Es liegt ein autosomal-dominanter Erbgang vor.

• Das Merkmal tritt phänotypisch in jeder Generation auf und betrifft Frauen sowie Männer gleichermaßen.

• Die Nachkommen der heterozygoten Mutter 1 () und des gesunden Vaters 2 () spalten phänotypisch im Verhältnis von ca. in erkrankte () und gesunde () Individuen auf.

Genotypen der Personen

• Person 1: (heterozygot merkmalstragend, da gesunde Nachkommen vorhanden sind).

• Person 2: (homozygot gesund).

• Person 4: (heterozygot merkmalstragend).

• Person 10: (homozygot gesund).

Aminosäuresequenz des Normal-Allels

• Der in Tabelle 1 dargestellte nicht-codogene DNA-Strang entspricht in seiner Sequenzfolge direkt der abgeleiteten mRNA in -Richtung, wobei die Base Thymin durch Uracil ersetzt wird.

• Die transkribierte mRNA-Sequenz des relevanten Ausschnitts lautet demnach: AAA CAC GUC CCG GGA GGC.

• Die systematische Übersetzung der Codons anhand der Codesonne (von innen nach außen) ergibt die Aminosäuresequenz: Lysin - Histidin - Valin - Prolin - Glycin - Glycin.

Aminosäuresequenz des mutierten Allels

• Durch die veränderte DNA-Sequenz lautet die transkribierte mRNA-Sequenz hier: AAA CAC GUC CUG GGA GGC.

• Die Übersetzung anhand der Codesonne ergibt die veränderte Aminosäuresequenz: Lysin - Histidin - Valin - Leucin - Glycin - Glycin.

Ableitung des Mutationstyps

• Auf Ebene der DNA liegt eine Genmutation in Form einer Punktmutation (Basensubstitution) vor.

• Im Triplett 301 wurde die mittlere Base Cytosin durch die Base Thymin ausgetauscht.

• Da dieser Basenaustausch im betroffenen Codon (von CCG zu CUG in der mRNA) zu einem Aminosäureaustausch im Protein führt (Prolin wird durch Leucin ersetzt), handelt es sich um eine Missense-Mutation (Fehlsinnmutation).

Grundprinzip der DNA-Gelelektrophorese

• Trennung von DNA-Fragmenten als elektrophoretisches Verfahren zur physikalischen Auftrennung von DNA-Bruchstücken nach ihrer Kettenlänge.

• Negativ geladenes Zucker-Phosphat-Rückgrat der DNA-Moleküle durch deprotonierte Phosphatgruppen () bewirkt eine zur Masse proportionale Ladung.

• Anlegen eines elektrischen Gleichspannungsfeldes führt zur Gerichtetheit der Migration von der Kathode (Minuspol) in Richtung der Anode (Pluspol).

• Porenstruktur der Gelmatrix (z. B. Agarose-Gel) fungiert als molekulares Sieb und erzeugt einen Größenwiderstand für wandernde Moleküle.

• Größenspezifische Wanderungsgeschwindigkeit bewirkt, dass kurze DNA-Fragmente das Gel schneller durchqueren und eine größere Strecke zurücklegen als lange DNA-Fragmente.

• Bandenvisualisierung und Längenbestimmung erfolgen nach Anfärbung (z. B. mit Fluoreszenzfarbstoffen) durch Vergleich der Laufweiten mit einem Längenstandard bekannter Fragmentgrößen in Basenpaaren ().

Zusammenfassung der Ergebnisse aus Abbildung 2

• Personen A, B und E weisen im Gel jeweils zwei Banden bei Fragmentlängen von und auf.

• Personen C und D weisen jeweils drei Banden bei Fragmentlängen von , und auf.

• Eine einzelne Bande ausschließlich bei tritt bei keiner der untersuchten Personen auf.

Molekulargenetische Auswertung der Bandenmuster

• Die Gesamtlänge des mittels PCR vervielfältigten Absinitts des MAPT-Gens beträgt .

• Das Restriktionsenzym MspI schneidet doppelsträngige DNA spezifisch an der Erkennungssequenz .

• Das Normal-Allel enthält an den Tripletts 301 und 302 die intakte Erkennungssequenz und wird durch MspI in zwei Fragmente der Längen und gespalten ().

• Das mutierte Allel weist durch die Punktmutation an Triplett 301 die veränderte Sequenz auf, wodurch die Restriktionsschnittstelle verloren geht und das Fragment ungeschnitten mit einer Länge von verbleibt.

Auswertung der Genotypen der untersuchten Personen

• Personen A, B und E tragen auf beiden homologen Chromosomen das geschnittene Normal-Allel, besitzen somit den homozygot gesunden Genotyp und sind phänotypisch gesund.

• Personen C und D besitzen sowohl das ungeschnittene mutierte Allel () als auch das geschnittene Normal-Allel ( und ), was den heterozygoten Genotyp belegt.

• Aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs tragen die heterozygoten Personen C und D die genetische Anlage für FTDP in sich und sind phänotypisch erkrankt oder werden im Laufe ihres Lebens an FTDP erkranken.

Zusammenfassung der Untersuchungsergebnisse (Tabelle 2, M 4)

• Bei Personen mit Mutation 1 bricht die Erkrankung im Durchschnitt im Alter von 53,5 Jahren aus, während der Ausbruch bei Personen mit Mutation 2 erst im Alter von 61,3 Jahren erfolgt.

• Das durchschnittliche Sterbealter liegt bei Betroffenen mit Mutation 1 bei 60,3 Jahren, wogegen Betroffene mit Mutation 2 ein durchschnittliches Alter von 76,3 Jahren zum Todeszeitpunkt erreichen.

• Die durchschnittliche Erkrankungsdauer von Symptombeginn bis zum Tod fällt bei Mutation 1 mit Jahren deutlich kürzer aus als bei Mutation 2 mit Jahren.

• Mutation 1 verursacht somit im Vergleich zu Mutation 2 einen wesentlich früher einsetzenden und beschleunigten, aggressiveren Krankheitsverlauf.

Hypothese zur Erklärung der Ergebnisse (M 2 und M 4)

• Mutation 1 liegt direkt in der Mikrotubuli-Bindestelle des Tau-Proteins, wodurch die Tertiärstruktur im funktionell entscheidenden Bindungsbereich verändert wird.

• Das mutierte Tau-Protein kann dadurch nicht mehr effektiv an die Mikrotubuli binden, was zu einer unmittelbaren Instabilität des axonalen Cytoskeletts in den Neuronen führt.

• Die gestörte Mikrotubuli-Struktur unterbricht den axonalen Transport essentieller Stoffe und führt zu einem raschen, weiträumigen Absterben der Gehirnzellen.

• Mutation 2 befindet sich hingegen in einem strukturell variablen Bereich außerhalb der funktionellen Bindungsdomäne, weshalb die Interaktion mit den Mikrotubuli nur geringfügig beeinträchtigt wird.

• Die Stabilität des Cytoskeletts und der axonale Transport bleiben bei Mutation 2 weitgehend intakt, sodass die Neurodegeneration erst verzögert einsetzt und langsamer voranschreitet.

Pro-Argumente für die Durchführung eines Gentests

• Frühe Gewissheit und Lebensplanung: Ein Testergebnis ermöglicht betroffenen Personen eine frühzeitige, selbstbestimmte Vorbereitung auf die Zukunft, beispielsweise bezüglich der Berufs- und Finanzplanung sowie der Wahl des Wohnumfelds, solange die geistigen Fähigkeiten noch voll erhalten sind.

• Verantwortungsvolle Familienplanung: Die Kenntnis des eigenen Genotyps ist eine essenzielle Grundlage für Entscheidungen bei Kinderwunsch, um das Risiko einer Vererbung der dominanten Mutation auf eigene Nachkommen (50-prozentige Wahrscheinlichkeit) im Rahmen einer humangenetischen Beratung abzuwägen.

• Medizinische Vorsorge und Teilnahme an Studien: Auch wenn FTDP bisher nicht heilbar ist, ermöglicht eine frühzeitige Diagnose die rechtzeitige Anbindung an Fachzentren, den frühzeitigen Beginn symptomlindernder Therapien sowie die Teilnahme an klinischen Studien zur Erforschung neuer Behandlungsansätze.

Contra-Argumente gegen die Durchführung eines Gentests

• Psychische Belastung ohne Heilungsaussicht: Da FTDP eine unheilbare und schwer verlaufende neurodegenerative Erkrankung ist, kann das Wissen um einen positiven Befund bei jungen Menschen zu immensen psychischen Belastungen, Angststörungen oder Depressionen führen.

• Recht auf Nichtwissen: Jeder Mensch hat ein verankertes Recht darauf, Informationen über die eigene genetische Disposition nicht zu kennen; ein gesellschaftlicher oder familiärer Druck zur Testung kann dieses Recht beeinträchtigen.

• Risiko von Diskriminierung und Stigmatisierung: Ein bekanntes genetisches Risiko kann Benachteiligungen im Alltag mit sich bringen, beispielsweise beim Abschluss bestimmter Versicherungen (z. B. Berufsunfähigkeits- oder Lebensversicherungen) oder bei Verbeamtungsverfahren.